37242 Bad Sooden-Allendorf

Aus dem Behandlungsschwerpunkt Neuromuskuläre Erkrankungen

der Neurologischen Abteilung der Klinik Hoher Meissner

 

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Spastische Spinalparalyse – genetische Einteilung

von Dr. med. Carsten Schröter


Im folgenden erhalten Sie Informationen über den Stand der genetischen Einteilung und Diagnostik der spastischen Spinalparalyse. Wenn Sie mehr über die spastische Spinalparalyse erfahren wollen, schauen Sie auch auf unsere Internet-Seiten:  

Übersicht über die Symptome:        www.spastische-spinalparalyse.de  

Zur Therapie:                                    www.spastische-spinalparalyse.de/therapie  

Die spastische Spinalparalyse – Einleitung

Die spastische Spinalparalyse ist keine einzelne Erkrankung, sondern stellt eine Gruppe von genetisch und klinisch unterschiedlichen Erkrankungen dar. Diese sind charakterisiert durch eine spastische Tonuserhöhung (Steifigkeit) der Muskulatur der Beine. Klassifiziert wird die spastische Spinalparalyse nach der Vererbungsart und den Symptomen. In den letzten Jahren wurde eine Reihe von Genen aufgedeckt, die mit der Krankheit verbunden sind. Bei einigen Formen ist sogar das Produkt, welches durch das Gen produziert wird, bekannt. Hieraus leitet sich auch die Hoffnung ab, die Abläufe, die zum Auftreten der Erkrankung führen genauer zu verstehen und das Fortschreiten der Erkrankung eines Tages zuverlässig beenden zu können.

Die spastische Spinalparalyse – Genetische Einteilung

Bezeichnung des Gens Vererbung Gen-Ort Gen-Produkt Krankheitsform
SPG1 X-chromosomal Xq28 L1CAM Unkompliziert /kompliziert
SPG2 X-chromosomal Xq28 Proteolipoprotein Unkompliziert /kompliziert
SPG3 Autosomal dominant 14q11-q21 Atlastin Unkompliziert
SPG4 Autosomal dominant 2p21-24 Spastin Unkompliziert / kompliziert
SPG5 Autosomal rezessiv 8p12-q13 ? Unkompliziert
SPG6 Autosomal dominant 15q11.1 ? Unkompliziert
SPG7 Autosomal rezessiv 16q24.3 Paraplegin Unkompliziert / kompliziert
SPG8 Autosomal dominant 8q23-q24 ? Unkompliziert
SPG9 Autosomal dominant 10q23.3-q24.2 ? Kompliziert
SPG10 Autosomal dominant 12q13 KIF5A Unkompliziert
SPG11 Autosomal rezessiv 2q33.1 ? Unkompliziert
SPG12 Autosomal dominant 19q13 ? Unkompliziert
SPG13 Autosomal dominant 2q24 HSP60 Unkompliziert
SPG14 Autosomal rezessiv 3q27-28 ? Kompliziert
SPG15 Autosomal rezessiv 14q22-24 ? Kompliziert
SPG16 X-chromosomal Xq11 ? Unkompliziert / kompliziert
SPG17 Autosomal dominant 11q12 ? Kompliziert
SPG19 Autosomal dominant 9q33 ? Unkompliziert
SPG20 Autosomal rezessiv 13q12.3 Spartin Kompliziert

FSP steht für familiäre spastische Spinalparalyse

SPG steht für spastic paraplegia gene.

Zur Unterscheidung „kompliziert/unkompliziert“ siehe: www.spastische-spinalparalyse.de.

Die Begriffe der verschiedenen Formen der Vererbung werden unten in den Grundlagen der Genetik erklärt.  

Wie sind die Buchstaben und Zahlen bezüglich des Genortes zu verstehen? Die Zahl bzw. das X an erster Stelle bezeichnen das Chromosom, das betroffen ist. Die Chromosomen weisen in der Phase der Zellteilung einen langen und einen kurzen Arm auf. Liegt das gestörte Gen auf dem langen Arm, so folgt der Zahl ein q, liegt es auf dem kurzen Arm, ein p. Die danach folgenden Zahlen benennen dann die weitere Aufgliederung in Form einer Nummerierung der verschiedenen Regionen des jeweiligen Armes.

2p21-24 heißt also, dass der Genort auf dem Chromosom Nr. 2 auf dem kurzen Arm und dort an der Stelle 21 bis 24 liegt.  

Am häufigsten wird die spastische Spinalparalyse autosomal dominant vererbt. SPG 4 ist von den verschiedenen Formen der spastischen Spinalparalyse die häufigste Form. Das Produkt dieses Gens ist das sogenannte Spastin. Über 50 verschiedene Mutationen sind in diesem einen Gen bereits beschrieben. Daraus resultiert, dass die Diagnostik zum Nachweis des Gendefekts sehr schwierig ist.  

Die spastische Spinalparalyse – Grundlagen der Genetik  

Die humangenetische Beratung sollen und können die folgenden Zeilen nicht ersetzen. Sie können aber eine Grundlage für die Beschäftigung mit den genetischen Fragestellungen darstellen.  

Die Zahl der menschlichen Chromosomen, nämlich 46, ist erst seit 1956 bekannt. Man unterscheidet 22 Paare von sogenannten Autosomen, die vom Geschlecht unabhängig sind, und 2 Geschlechtschromosomen, die Gonosomen. Die Frau hat zwei X-Chromosomen, der Mann ein X- und ein Y-Chromosom. Chromosomen sind Fäden, die aus der DNS, der Desoxyribonukleinsäure, bestehen. Die DNS ist um Eiweißkugeln, die wie Perlen einer Kette angeordnet sind, gewunden. Diese Kette wiederum ist in sich gewunden. Bereiche innerhalb eines Chromosoms, die für die Produktion von jeweils einem bestimmten Eiweiß zuständig sind, heißen Gene. Zwischen den einzelnen Genen sind Bereiche, die unter anderem für das Ablesen der Information auf den Genen wichtig sind. Andere z.T. sehr ausgedehnte Bereiche haben keine bislang erkennbare Funktion. Drei Untereinheiten der DNS, sogenannte Basen, bilden immer einen Sinninhalt im Code der Information, sie kodieren jeweils eine Aminosäure.  

Veränderungen an Genen können während Zellteilungen auftreten, z.B. in den ersten Zellteilungen der befruchteten Keimzelle,  

  • es kann zur Vertauschung von einzelnen Bestandteilen der Gene kommen (Substitution),

  • es können Teile des Gens verloren gehen (Deletion),

  • es können Teile eingefügt werden (Insertion) oder

  • es können Teile ungleichmäßig zwischen den beiden entstandenen Chromosomen verteilt werden (ungleichmäßiges Crossing over).

Eine spezielle Form der Störung ist die Punktmutation, d.h., dass nur eine Base des Chromosoms verändert wurde. Dies kann entweder zu geringen oder auch sehr schwerwiegenden Veränderungen führen. Wird eine Base nur fälschlicherweise durch eine andere vertauscht (Substitution), hat dies evtl. nur geringe Auswirkungen, da der „Gesamttext“ sonst fast komplett korrekt gelesen werden kann. Zum Beispiel:  

Korrekte Fassung:                           AAB  CDA  ABC  CBA  DDA  ABD  DBA...
                                                         (oder „ICH MAG DAS EIS“)
 

bei Vertauschung einer Base:         BAB  CDA  ABC  CBA  DDA  ABD  DBA...
                                                         (oder „MCH MAG DAS EIS“)

                                                       ¯
fehlt dagegen eine Base:                   ABC  DAA  BCC  BAD  DAA  BDD  BA...
                                                         (oder „_CHM AGD ASE IS“)

wird der gesamt Rest des Gens falsch abgelesen!  

Durch  diese Mechanismen kann es zu mehr oder weniger ausgeprägten Veränderungen im Erbgut kommen, welches sich zum Beispiel auch in Form und Ausprägung einer neuromuskulären Erkrankung widerspiegeln kann.  

Die Veränderungen können sich aber auch im Bereich zwischen den eigentlichen Genen abspielen. Hier gibt es z.B. Sequenzen mit immer wiederkehrenden Wiederholungen (sogenannten Repeats), z.B. CTG  CTG  CTG  CTG CTG etc.. Diese Repeats kommen in bestimmten Regionen bis zu einer bestimmten Länge auch beim Gesunden vor. Ab einer bestimmten Länge können sie aber zum Auftreten einer Erkrankung führen, wobei die Länge oft mit dem Ausmaß der Erkrankung korreliert.

Mutationen treten als Konsequenzen der Naturgesetze auf. Diese gelegentlichen Änderungen der genetischen Information waren für die Entwicklung des Lebens notwendig und für die Evolution zu immer komplexeren Organismen. Die meisten dieser biologischen und physikalischen Prozesse, die zu Mutationen führen, wie z.B. die Zellteilung und die Höhenstrahlung, können in keiner Weise geändert oder beeinflusst werden, Ausnahmen sind bestimmte Medikamente, bei deren Einnahme auf ausreichende Verhütung geachtet werden muss. Somit ist in der Regel niemand für Mutationen in seinen Genen verantwortlich und kann auch nicht dafür verantwortlich gemacht werden. Insbesondere haben die Eltern mit Überträgereigenschaften keine Schuld für die Mutation, die eine erbliche Erkrankung verursachte! Solche Vorwürfe sind wenig hilfreich bei der Bewältigung der Probleme, die die Krankheit mit sich bringt. Dabei machen sich oft die Eltern oder der entsprechende Elternteil selbst Schuldvorwürfe und können sich nicht von den nagenden Gedanken freimachen. Hier kann eine psychologische Unterstützung sinnvoll und notwendig sein.  

Genetik Spastische Spinalparalyse - Die verschiedenen Erbgänge  

Autosomal dominanter Erbgang

Immer stehen hinsichtlich der Autosomen, also der Chromosomen, die vom Geschlecht unabhängig sind, beim Gesunden zwei Exemplare und damit auch zwei Gene in einer Zelle zur Verfügung - eins auf jedem Chromosom des Elternpaares. Sie enthalten sich entsprechende, aber nicht komplett identische Informationen. Wenn eines der beiden Gene stets über das andere Gen überwiegt und dadurch für die Ausprägung eines Merkmals allein maßgebend ist, wird es als dominant bezeichnet. Ein solches Merkmal kann die Haarfarbe oder auch das Auftreten einer Erkrankung sein. Der Erbgang ist dann autosomal dominant. Was das heißt sehen wir an folgendem Beispiel:  

A“ sei das Gen, welches zum Auftreten einer Erkrankung führt, „a“ würde zum gesunden Zustand führen, aber nur wenn es nicht von „A“ übertrumpft würde. In den oberen Kästen sehen Sie die Genkombination eines der Elternteile (schattiert), in den linken Kästen die des anderen Elternteils (schattiert), in den übrigen Kästen die möglichen Kombinationen bei den Nachkommen.   

 

a

a

A

Aa

Aa

a

aa

aa

Risiko zu erkranken: 1:1 (Aa erkrankt, aa ist gesund)  

Es gelten folgende Kriterien:

  •      Merkmalsträger geben das Merkmal an die Hälfte ihrer Nachkommen weiter

  •      Bevorzugung eines bestimmten Geschlechts besteht nicht.

  •      Unter den Nachkommen merkmalsfreier Personen tritt das Merkmal nie auf (außer Spontanmutation).

  •      Bei bestimmten Genveränderungen muss das Merkmal sich nicht bei jedem Betroffenen in relevantem Ausmaß zeigen (sogenannte unvollständige Penetranz). Bei der spastischen Spinalparalyse ist jedoch meist eine hohe Penetranz gegeben.

  •      Die Erkrankung kann in unterschiedlichem Ausmaß zur Darstellung kommen (sogenannte variable Expressivität).

Autosomal rezessiver Erbgang

Rezessiv ist ein Gen, wenn es nur zur Ausprägung des vom ihm kodierten Merkmals kommt, wenn beide Gene den Defekt oder das Merkmal aufweisen. Beispiel: „A“ würde zum gesunden Zustand führen, „a“ sei das Gen, welches zum Auftreten einer Erkrankung führt, aber nur wenn es nicht von einem „A“ übertrumpft würde. In den oberen Kästen sehen Sie die Genkombination eines der Elternteile (Vater oder Mutter), in den linken Kästen die des anderen Elternteils, in den übrigen Kästen die möglichen Kombinationen bei den Nachkommen. Nur die mit einer Schattierung markierte Kombination würde zu einer Erkrankung führen.  

 

A

a

A

AA

Aa

a

aA

aa

Risiko zu erkranken: 1:3  

Es gelten folgende typische Kriterien:

Eltern, die beide gesund sind, das Merkmal aber auf einem der Gene tragen, haben das statistische Risiko, dass von vier Kindern eines betroffen sein kann. Zwei weitere Kinder werden - statistisch gesehen - wiederum gesunde Träger diese Gens sein. Besonders ist das Risiko, dass zwei gesunde Träger eines solchen Gens sich treffen, in Verwandtenehen gegeben.  

X-chromosomal rezessive Vererbung

Die Frau hat zwei X-Chromosomen, der Mann ein X- und ein Y-Chromosom. Beim X-chromosomal rezessiven Vererbungsmodus ist die Frau Überträgerin des Merkmals, die sogenannte Konduktorin. Sie selber ist in der Regel gesund, sie hat ein weiteres X-Chromosom, auf dem ein „gesundes“ Gen sitzt, welches sich durchsetzt und das Auftreten der Erkrankung verhindert. In der Zelle der Frau ist eines der X-Chromsomen inaktiv. Dabei ist es in einer Zelle dem Zufall überlassen, ob das eine oder das andere X-Chromsom aktiv ist. Ist zufällig ganz vorwiegend das gesunde X-Chromosom inaktiv, so kann die Frau auch Krankheitszeichen aufweisen. Im Schema sind in den oberen Kästchen das X- und das Y-Chromosom des Vaters, in den linken Kästchen die X-Chromosomen der Mutter angegeben. Die markierten Felder sollen angeben, dass hier ein X-Chromosom die Information für das Auftreten der Erkrankung beinhaltet. Nur der Junge (XY) wird wahrscheinlich erkranken.  

 

X

Y

X

XX

XY

X

XX

XY

Risiko zu erkranken: für Jungen 50%, für Mädchen 0% (s. aber Ausführungen oben), Risiko eine Konduktorin zu sein 50%.  

Wenn Sie mehr über die spastische Spinalparalyse erfahren wollen, schauen Sie auch auf unsere Internet-Seiten:  

Übersicht allgemein:          www.spastische-spinalparalyse.de  

Zur Therapie:                      www.spastische-spinalparalyse.de/therapie  

Eine ebenfalls sehr interessante Seite mit viel aktueller Information zur Spastischen Spinalparalyse ist die HomePage der Tom Wahlig Stiftung: www.fsp-info.de

Die Tom Wahlig Stiftung fördert Forschungsprojekte, veranstaltet Symposien und pflegt den Kontakt zu Betroffenen und Behandlern.

Eine neu gebildete Selbsthilfegesellschaft, die HSP-Selbsthilfegruppe Deutschland, hat seit März 2005 eine umfangreiche Informationsseite in das Internet gestellt: 
www.hsp-selbsthilfegruppe.de. Die Selbsthilfegruppe wurde entwickelt aus ihrer gemeinsamen Betroffenheit Solidarität, Verständnis und zur gegenseitigen Hilfe, um den Anforderungen des Alltags besser gerecht zu werden. Mitglieder lernen voneinander und
miteinander: Sie tauschen ihre Erfahrungen aus, entlasten und ermutigen sich gegenseitig und eignen sich gemeinsame Fähigkeiten an. Wichtig ist den Initiatoren dabei auch, dass die Selbsthilfegruppe nicht nur den HSP-Betroffenen, sondern auch für Lebenspartner, Freunden und Verwanden zur Verfügung steht.

 

Die Ausführungen wurden nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft erstellt. Sollten Ihnen Fehler oder Unklarheiten auffallen, bitten wir sie um Mitteilung. Auch Anregungen werden gerne aufgenommen. Regelmäßige Überarbeitungen und Ergänzungen sind vorgesehen.


Mit den besten Wünschen, insbesondere für Ihre Gesundheit  

Dr. med. Carsten Schröter

Chefarzt der Neurologischen Abteilung der Klinik Hoher Meissner
Arzt für Neurologie
Physikalische Medizin, Rehabilitationswesen

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